應用故事 | 流變在醫(yī)藥上的應用——愈傷載藥凝膠

什么是凝膠？凝膠，是那些由無機小顆粒和有機大分子等組成的混合體系，一般呈液態(tài)或半固體形態(tài)。凝膠材料具備許多優(yōu)異的性能，使其在制藥中得到廣泛應用。良好的生物相容性使得大多數(shù)凝膠都可以被人體吸收；緩釋控釋特性有助于實現(xiàn)病灶區(qū)的原位治療；良好的穩(wěn)定性使凝膠能夠長期停留以達到持續(xù)緩釋治療的功效；良好的流動性使其易于涂抹和吸收；相比較于含油含蠟的半固態(tài)制劑，凝膠制劑不會污染我們的衣物…以及還有許多其他優(yōu)良特性。

圖1 凝膠的分類

組成上看，如圖1所示。凝膠可分為單相凝膠和兩相凝膠兩類。在兩相凝膠中，一種是通過范德華力維持在一起的連續(xù)相凝膠體系，一種是通過靜電相互作用保持在一起的，例如化氫氧化鋁凝膠。觸變性就是這種兩相凝膠最重要的特性，當這種凝膠被剪切時，例如經(jīng)歷了強烈的搖晃，分子間的弱鍵合作用被破壞，從而形成溶膠。靜置時，顆粒自由碰撞，再次發(fā)生絮凝，凝膠結構重建。因此，這種類型的凝膠在溶膠和凝膠之間來回變化，不同應用場景下的流動行為強烈影響著產(chǎn)品的使用過程。

其次是單相凝膠，同樣也有兩種類型，不可逆和可逆兩種。它們都存在一個三維網(wǎng)絡交聯(lián)結構來使凝膠保持穩(wěn)定，但在不可逆體系中，由于結構是通過共價鍵交聯(lián)的，這個網(wǎng)絡結構不能被破壞。然而在可逆體系中，這種網(wǎng)絡結構是由較弱的相互作用（如氫鍵）保持的，是熱可逆的。因此，凝膠在不同溫度下的流動性和穩(wěn)定性便是我們在該類凝膠材料上的研究重點。

在單相凝膠中，還有兩類比較特殊的凝膠，一個是條件觸發(fā)凝膠，它實際上是一種不可逆的凝膠。在使用之前，它顯示為液體，當受到溫度、pH、離子濃度以及引發(fā)劑等的觸發(fā)時，它可以在zhi ding 區(qū)域內(nèi)發(fā)生交聯(lián)形成不可逆凝膠，以達到定點釋放藥物的效果。因此膠凝點的設計是關鍵，如膠凝溫度和膠凝時間。本文的重點也是在該類凝膠上。

水凝膠是另一種不可逆的單相凝膠。水凝膠可以廣泛用于填充載體，以支撐我們的皮膚甚至器官。想要能夠起到支撐填充的作用，就需要較高的強度，那么在流變中就可以用模量這個概念來表征這種支撐強度了。

骨折怎么治？大家多多少少應該都見過，把錯位的骨頭擺正后打上石膏，靜養(yǎng)數(shù)月使骨頭生長愈合。打石膏的作用在哪呢？就是為了保證骨頭斷裂處處于閉合的狀態(tài)，只有骨頭的斷面緊密連接在一起，其中的神經(jīng)血管等組織結構才能快速生長使斷骨重連。骨頭非常的硬，斷面往往又不平整，是很難緊密貼合在一起的，因此修復需要很長的時間，經(jīng)常是按月來計算的。那么我們不妨換個思路，在斷裂的骨裂縫中間填入柔軟的凝膠填料，把斷面充分連接起來，就能促進其愈合生長，那這個就是骨愈傷凝膠，如圖2所示。

圖2 骨愈傷凝膠輔助骨裂縫愈合示意圖

那這種凝膠需要怎樣的流變性質呢？為了能夠充分填滿整個裂縫，需要該凝膠在注射階段具有不錯的流動能力，能夠充分自適應骨裂縫的形狀。填滿整個裂縫之后，又能夠盡快將這個形狀固定住，不再流動，即便病人進行簡單的活動也不會使得凝膠從骨縫中流出，形成具有一定強度的凝膠狀態(tài)，充分連接骨裂縫，促進其愈合。那么病人被注射了該骨愈傷凝膠，需要多長時間才能由液體狀態(tài)轉變具有一定強度不會流動的凝膠呢？到底需要靜養(yǎng)多久才能進行簡單的活動呢？這就可以通過流變學的指標來進行評價了。

圖3 骨愈傷凝膠的溫度掃描---確定存儲使用溫度條件

該凝膠主要是一類以溶液狀態(tài)給藥后,在用藥部位立即發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成半固體凝膠的制劑。主要有溫度敏感型、pH敏感型以及離子敏感型等等。影響骨愈傷凝膠發(fā)生這種相轉變的因素主要就是溫度了，圖3就是該骨愈傷凝膠的單頻振蕩溫度掃描曲線，可以看出在冰箱冷藏存儲條件4℃下G’’＞G’，顯示為類液體行為，具有良好的流動性，能夠穩(wěn)定存儲；28℃左右開始發(fā)生凝膠化轉變G’=G’’；隨后當溫度到達37℃左右時，剛好在體溫附近，凝膠模量最大，完成凝膠。該配方契合整個存儲以及使用場景。

圖4 不同酶含量骨愈傷凝膠的單頻時間掃描---確定凝膠時間

使用溫度沒有問題，那愈傷凝膠需要多長時間能夠由液體轉變?yōu)楣腆w形成具有一定強度的凝膠，可以通過單品時間掃描測試來進行表征，在發(fā)生凝膠之前，在流變曲線上顯示為G’’＞G’的類液體行為，當G’=G’’時到達凝膠點，凝膠開始形成三位網(wǎng)絡結構，初具結構，整體形狀開始固定不再發(fā)生流動變化。經(jīng)過凝膠點以后，G’＞G’’，展示為類固體的行為，且模量不斷增加直至走平形成凝膠。圖4為兩種骨愈傷凝膠材料在37℃時測試結果。1#添加50phr酶，2#添加25phr酶?？梢园l(fā)現(xiàn)酶的含量直接影響材料的凝膠時間，酶含量越高凝膠時間越快。酶含量多了是可以促進凝膠化時間，提高材料的模量。當然這個量肯定也不是越多越好，因此我們可以通過流變的數(shù)據(jù)和其他生物數(shù)據(jù)來共同分析得到最佳的配方配比。

從本文的測試可以看出，流變的測試并不僅僅是拘泥于，測一個樣品的黏度是多少，模量是多少，流變的測試是可以貼合并模擬實際使用應用場景的。測試或許并沒有太大的難度，難的在于思考如何設計這樣的測試實驗，如何用得到的數(shù)據(jù)來分析指導我們的應用。因此最重要的點可能并不是我們流變本身，而是首先充分了解自己產(chǎn)品本身在使用過程的各種變化行為，然后才能通過包括流變等的各種測試手段來輔助研究其各種行為。

作者

楊陽

耐馳儀器公司應用實驗室