熱分析法在藥物結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量控制中的應(yīng)用

 

 

　　熱分析方法是測(cè)量物質(zhì)的理化性質(zhì)與溫度關(guān)系的一種技術(shù)，包括差熱分析法（Differential Thermal Analysis,DTA）、熱重分析法（Thermogravimetry Analysis，TGA）和差示掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）等，具有用量少、快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確等特點(diǎn)。近年來(lái)，熱分析法在藥學(xué)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用日益廣泛，現(xiàn)在，它已作為常規(guī)的技術(shù)被列入包括中國(guó)藥典2005年版在內(nèi)的多國(guó)藥典附錄中。如何在藥物結(jié)構(gòu)分析及質(zhì)量控制等方面有效運(yùn)用熱分析技術(shù)，為藥品研究和審評(píng)工作發(fā)揮作用，值得探討。

 

　　差示掃描量熱法（DSC）是在程序控制溫度下，測(cè)量供試品與參比物熱量差與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。差示掃描量熱曲線以溫度為橫坐標(biāo)，以能量差為縱坐標(biāo)，DSC曲線隨供試品而異而顯示不同的吸熱峰或放熱峰。

 

　　在固體結(jié)晶性藥物中，熔點(diǎn)是衡量藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，熔點(diǎn)下降或熔距展寬均意味著藥品純度的降低。中國(guó)藥典采用毛細(xì)管法測(cè)定熔點(diǎn)，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，但人為因素較多，如加熱速度、視覺(jué)誤差、熔點(diǎn)的判斷等等。用DSC測(cè)定熔點(diǎn)，可有效控制加熱速度，了解被測(cè)樣品熔融整個(gè)過(guò)程，對(duì)于熔融伴隨分解、熔距較長(zhǎng)，用毛細(xì)管法測(cè)定較困難的供試品，則能取得較理想的準(zhǔn)確性和度。一般來(lái)說(shuō)，藥品的純度越高，熔距越窄，DSC譜圖曲線峰形越敏銳。

 

　　熱重分析（TGA）是在程序控制溫度下，測(cè)定物質(zhì)的重量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。熱重曲線以溫度為橫坐標(biāo)，以質(zhì)量為縱坐標(biāo)，TG曲線通常呈臺(tái)階狀，質(zhì)量基本保持不變的區(qū)段稱(chēng)平臺(tái)，平臺(tái)之間的差值可定量計(jì)算供試品所失質(zhì)量的比例。

 

　　藥品在合成或純化過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)引入結(jié)晶水（或結(jié)晶溶劑），利用熱重分析，可方便地區(qū)分供試品所含水分是吸附水還是結(jié)晶水，還可定量測(cè)定水分或其他揮發(fā)物質(zhì)的分子比。與干燥失重法相比，TGA具有供試品用量少，檢測(cè)快速，數(shù)據(jù)處理方便且信息量大等優(yōu)點(diǎn)。如USP24版采用TGA測(cè)定抗癌藥硫酸長(zhǎng)春堿的水分，供試品僅需10mg，升溫速度為5℃/min，溫度范圍從室溫到200℃；而CP2005版采用105℃干燥2小時(shí)，供試品約需1g。

 

　　*，藥物的多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，晶型不同，可對(duì)藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩(wěn)定性等各方面產(chǎn)生影響，因此，對(duì)藥物的晶型進(jìn)行準(zhǔn)確而快速的鑒別測(cè)定是非常必要的。目前，鑒別晶型的方法主要有：熔點(diǎn)測(cè)定法、溶解度測(cè)定法、紅外分光光度法、熱分析法、X－射線粉末衍射法等，其中，熱分析法因其具有快速、簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，是晶型研究中常用的方法之一。

 

　　常用輔料甘露醇具有多種晶型，常見(jiàn)的有α-和β-兩種晶型，β-晶型的DSC圖譜顯示有一強(qiáng)的吸熱峰，而α-晶型的圖譜可觀察到α-向β-構(gòu)型的轉(zhuǎn)化過(guò)程。無(wú)味氯霉素有A型和B型兩種晶型，混有兩種晶型的試樣DSC曲線有兩個(gè)吸熱峰，85℃是B晶型吸熱特征峰，90℃是A晶型吸熱特征峰。冷卻至室溫再升溫則只剩下85℃吸熱峰，說(shuō)明混合晶型已轉(zhuǎn)化為B晶型。1,4-二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑尼莫地平用不同有機(jī)溶劑重結(jié)晶得到H型和L型兩種晶型，DTA圖譜顯示晶型H為低能態(tài)穩(wěn)定型，晶型L為高能態(tài)亞穩(wěn)定型。同樣，1,4-二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑阿折地平也存在多晶型，包括α-和β-晶型以及無(wú)定型，無(wú)定型的穩(wěn)定性比α-和β-晶型小，α-和β-晶型的熔點(diǎn)差別較大，分別為122℃和198℃左右，如果DSC圖譜顯示供試品吸熱峰較寬，則可能混有其他晶型。

 

　　綜上所述，熱分析技術(shù)在藥物的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面有著廣泛的應(yīng)用，此外，它在藥物制劑研究以及固體藥物熱穩(wěn)定性等研究中的應(yīng)用，同樣具有其他方法不可替代的作用。